內源性TNF-α介導內毒素的生物學(xué)作用及病理生理過(guò)程

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是具有廣泛生物學(xué)活性的多肽介質(zhì)，因它最早是在形容自發(fā)性腫瘤消退現象時(shí)而被命名的。TNF-α一方面參與機體的免疫防御機能，作用于外來(lái)致病因子，殺滅外來(lái)入侵者。另一方面參與介導休克、炎癥反應、組織損傷及多器官功能衰竭等病理過(guò)程。近年來(lái)的研究表明，內源性TNF-α能介導內毒素的許多生物學(xué)作用及病理生理過(guò)程，在內毒素所致肝損害過(guò)程中起重要的促炎介質(zhì)作用。

TNF-α為相對分子質(zhì)量為17000的多肽。人TNF-α由157個(gè)氨基酸殘基組成，不含糖基，而鼠TNF-α為156個(gè)氨基酸殘基，含有唾液酸或氨基半乳糖。人與鼠TNF-α的氨基酸順序有79%的同源性，人TNF-α的基因是位于第6對染色體的主要組織相容性復合體。TNF-α具有疏水性，等電點(diǎn)為4.7～~5.3，對某些蛋白質(zhì)敏感，其活性形式為相對分子質(zhì)量為55000的三聚體。

巨噬細胞及單核細胞是產(chǎn)生TNF-α的主要細胞，其他細胞如淋巴細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞及中性粒細胞等受刺激后也可合成釋放少量TNF-α。肝內的巨噬細胞為體內最大的固定巨噬細胞池，是產(chǎn)生TNF-α的最主要部位。內毒素刺激肝內的巨噬細胞后，可產(chǎn)生大量的TNF-a，γ-干擾素可增加內毒素誘導的TNF-α釋放，其他細胞因子對巨噬細胞也有正反饋作用，使其產(chǎn)生更多的TNF-α。因此一旦TNF-α產(chǎn)生，就有放大作用。前列腺素E2和地塞米松則抑制TNF-α的產(chǎn)生，而TNF-α又可誘導肝巨噬細胞合成釋放前列腺素E2而形成反饋抑制，這對TNF-α的合成具有重要的調控作用。

內毒素是TNF-α產(chǎn)生強力的誘導劑，內毒素作用于巨噬細胞CD14受體上，再經(jīng)Toll樣受體家族，使細胞內TNF-α基因轉錄迅速增加，致使TNF-α的mRNA含量及TNF-α的釋放顯著(zhù)增加。給人或哺乳動(dòng)物注入小劑量?jì)榷舅丶s30min后血中都可測出TNF-α，在1~2h內，其TNF-α水平達到峰值，此后開(kāi)始下降，實(shí)驗5h后降至基線(xiàn)水平。作者對慢性肝病患者血清內毒素及TNF-α水平檢測的結果表明，內毒素水平與TNF-α水平呈正相關(guān)，用乳果糖治療后，內毒素水平下降，TNF-α濃度也隨之下降，說(shuō)明肝病患者TNF-α的產(chǎn)生與內毒素血癥有關(guān)，也就是說(shuō)，肝病患者體內細胞因子的變化是由于內毒素血癥所致的。TNF-α的半衰期約為5~10min，體內示蹤實(shí)驗表明TNF-α主要分布于肝臟，其次為皮膚、胃腸道和腎，提示肝臟富含TNF-α受體。

TNF-α可通過(guò)內分泌、旁分泌和自分泌發(fā)揮生物學(xué)作用，但TNF-α介導的組織病理生理效應可能主要取決于特定組織的旁分泌和自分泌作用。