TLR4對LPS反應的控制原理

在小鼠巨噬細胞內，TLR4的數量與LPS引起的反應強度有關(guān)，TLR4的拷貝數或者翻譯后的調節很可能控制著(zhù)機體對LPS的反應；過(guò)去發(fā)現的干擾素的免疫增強作用、糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用以及LPS耐受現象的分子基礎都有可能與TLR4有關(guān)。

以往的研究表明：LBP和CD14是將LPS轉入細胞膜的主要載體，血漿中的LBP能與LPS結合，通過(guò)細胞膜上的mCD14、LPS得以進(jìn)入細胞膜中。這很容易讓人設想LPS-CD14 復合物直接與細胞表面的TLR4結合，繼而將LPS信號傳入胞內。

但是目前尚無(wú)直接證據能夠證實(shí)這一設想。原因可能在于TLR4的拷貝數太低，或者是LPS和TLR4的親和力太低；相比之下，CD14 的數量以及同LPS的親和力均高出許多。另一個(gè)設想是在CD14與TLR4之間存在一個(gè)蛋白水解系統將雙方聯(lián)系起來(lái)。在這個(gè)系統中LPS經(jīng)由CD14被吞噬后，產(chǎn)生一個(gè)信號多肽，該多肽能引起一系列相應的反應。這種方式在果蠅的Toll傳導途徑中確實(shí)存在。在果蠅中有一個(gè)類(lèi)似于清道夫受體的模式識別蛋白，其蛋白水解域在吞噬病原體時(shí)，能被激活，通過(guò)一個(gè)蛋白水解級聯(lián)反應，產(chǎn)生Toll的多肽配體Spitzle并與之結合。但在TLR4這一設想還沒(méi)有得到證實(shí)。

CD14作為一個(gè)LPS相關(guān)的模式識別分子，沒(méi)有胞內域，也沒(méi)有蛋白水解酶活性，而且到目前為止，EST數據庫中還未發(fā)現與Spatzle同源的序列。

另一方面，小鼠巨噬細胞對類(lèi)脂A（LPS的主要毒性單位）和四?；?lèi)脂A的反應基本相同。而人單核細胞只對完整的類(lèi)脂A起反應。說(shuō)明人和小鼠的TLR4對四?；?lèi)脂A的識別能力不同。hTLR4能區分類(lèi)脂A和四?；?lèi)脂A，說(shuō)明hTLR4 與類(lèi)脂A或類(lèi)脂A復合物的結合相互吻合程度更高。

TLR4結構上的差異主要反映在其胞外區的不同，進(jìn)而引起對不同LPS分子的不同反應能力，因而對不同的革蘭陰性菌感染存在一定程度的差異。TLR4的多態(tài)性主要在于胞外區，這也符合不同細菌與免疫系統之間存在相互選擇壓力的觀(guān)點(diǎn)。而胞內區C端區域的多態(tài)性可能是不同物種或個(gè)體對LPS敏感性不同的原因之一?？梢院侠硗茰y在易受革蘭陰性感染的患者中，TLR4的基因變異的頻率高于總體人群的水平。