革蘭陰性細菌中哺乳動(dòng)物對微生物的識別機制

LPS可以說(shuō)是炎癥反應最-強的刺激劑。20世紀70年代人們普遍認為L(cháng)PS要發(fā)揮作用，必須先插入生物膜脂質(zhì)雙分子層或通過(guò)受體作用被吞噬，但這樣的猜想一直無(wú)法得以證實(shí)。Coutinbo發(fā)現C3H/HeJ小鼠對LPS無(wú)反應性，并將其原因歸結為位于常染色體的一個(gè)等位基因位點(diǎn)lps的突變。但是C3H/HeJ小鼠對革蘭陽(yáng)性細菌的反應卻正常，由LPS介導產(chǎn)生的細胞因子等方面也是正常的。這種表型上的差異可以說(shuō)是因為對LPS識別的缺陷造成的。

lpsd動(dòng)物實(shí)驗的研究可以得到一個(gè)結論：在哺乳動(dòng)物存在對微生物的天然識別機制，這種機制識別的范圍可以粗略的定義為革蘭陰性細菌。這個(gè)天然識別機制在對感染的耐受方面起重要作用。對lpsd動(dòng)物的研究使人們認識到對LPS的識別機制是天然免疫的重要環(huán)節，也必然存在一條信號傳導途徑能將LPS的作用引入胞內，而且lpsd純合子在LPS作用時(shí)信號將完-全阻斷?？梢赃M(jìn)一步推論lps編碼的產(chǎn)物能識別LPS并引起對革蘭陰性菌感染的快速反應。

所以lps突變的小鼠對革蘭陰性細菌的耐受性增高，而對革蘭陽(yáng)性細菌的反應卻正常。為了尋找能編碼LPS模式識別受體的基因及相應產(chǎn)物，人們進(jìn)行了不懈的努力，先后發(fā)現了LBP、CD14等能與LPS結合的相關(guān)蛋白，但是通過(guò)多種方法一直沒(méi)有找到lps位點(diǎn)及其表達產(chǎn)物。

早在1978年，lps位點(diǎn)就定位于小鼠4號染色體的Mup-Ⅰ和Psloci 兩個(gè)位點(diǎn)之間。20世紀90年代初期，Malo、Schwartz和Beutler分別領(lǐng)導的3個(gè)研究小組試圖對lps位點(diǎn)進(jìn)行精確定位。經(jīng)過(guò)大量的工作，1996年前后，3個(gè)并不完-全相同的結果先后發(fā)表。Quresh等認為lps位點(diǎn)局限在2個(gè)標志物Ambp和D4MIT178之間；Peiffer-Schneider等將lps界定在一段長(cháng)度約2.5Mb的片段中；Poltorak等則認為lps位于兩個(gè)異常標志“B"和“83.3"之間長(cháng)約2.6Mb的DNA中。3個(gè)結果中相互重疊的區域長(cháng)度約為500kb左右。

事實(shí)上，lps位點(diǎn)的尋找仍有大量工作要做，目前尚未獲得lps位點(diǎn)定位的直接精確數據。在對LPS無(wú)反應性的C3H/HeJ和C57BL/10cCr小鼠中發(fā)現了TLR4的突變體。在C3H/HeJ小鼠中，TLR4胞內區的一個(gè)氨基酸編碼發(fā)生了點(diǎn)突變；而在C57BL/10ScCr小鼠中，TLR4 mRNA 無(wú)法檢測到，整個(gè)位點(diǎn)被刪除。