內毒素造成的肝損害有哪些？

肝臟是體內最大的代謝器官，是清除內毒素和解毒的主要臟器，也是體內遭受內毒素攻擊的首要器官。在正常情況下，腸道內有少量?jì)榷舅卮嬖?/span>，門(mén)靜脈內也存在內毒素，外周血也存在少量?jì)榷舅?。一旦肝功能受損，肝臟單核巨噬細胞系統功能減弱，內毒素滅活功能降低，造成內毒素血癥，而內毒素加重肝損害。Vtili等用內毒素灌流離體鼠肝臟，證實(shí)可致肝功能障礙，其病變程度與內毒素劑量呈正相關(guān)。
 
腫瘤壞死因子是內毒素致?lián)p害的關(guān)鍵性促炎介質(zhì)。腫瘤壞死因子不僅能介導內毒素的多種生物學(xué)作用，而且可通過(guò)其他細胞因子，擴大其生物學(xué)效應，在肝衰竭的致病機理中具有重要意義。腫瘤壞死因子與內毒素作為激活劑可誘導肝臟發(fā)生非特異性超敏反應。內毒素直接造成的肝臟損害主要有:
 
一、影響排泌功能
內毒素能引起大鼠、狒狒及人類(lèi)“志愿者"的酚四溴酞酸鈉（BSP）滯留率。其作用途徑主要通過(guò)對肝細胞排泌功能的影響。而與結合能力的受損無(wú)關(guān)。內毒素引起的膽汁分泌障礙選擇地表現在非膽鹽依賴(lài)性膽液（BSIF）的減少。這是因為內毒素影響了毛細膽管膽汁排泌的緣故。另有報道，通過(guò)能影響非膽鹽依賴(lài)性膽液的理化處理，也能使毛細膽管膜上的Na+、K+--ATP酶發(fā)生相應的改變。這進(jìn)一步證明了毛細膽管膜上ATP酶調節的鈉鹽傳遞是非膽鹽依賴(lài)性膽液的決定因素。內毒素能影響ATP酶活性及線(xiàn)粒體能量合成。因而可影響膽汁排泌，由此推論，它也能引起膽汁淤積。成人的膽汁分泌中，非膽鹽依賴(lài)性膽液占35%左右，新生兒中比例則更高。因此革蘭氏陰性菌感染的新生兒，有時(shí)出現膽汁淤積，可解釋為內毒素對膽汁分泌的影響。
 
二、損害肝細胞
通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查，可能發(fā)現在受到致死量?jì)榷舅毓舻膶?shí)驗動(dòng)物中，有不同程度的肝細胞損害。如肝竇充血，狄樂(lè )（Diss）腔擴張，枯否氏細胞腫脹，內部結構松解，線(xiàn)粒體嵴消失。對線(xiàn)粒體的功能研究還表明，內毒素可引起呼吸率降低。琥珀酸氧化減少，ATP酶活力受抑制以及ADP的利用發(fā)生障礙。內毒素還使Ca2+轉位和K+轉位發(fā)生改變。產(chǎn)生上述變化的機制未明，可能是內毒素引起pH和陽(yáng)離子濃度方面的變化激活了溶酶體酶，造成細胞損害。
  

三、血管作用
用完整的狗或離體灌注的狗肝進(jìn)行試驗研究表明，對內毒素最初的血管反應是肝臟靜脈流出道的迅速阻塞，門(mén)靜脈壓和肝動(dòng)脈壓升高，肝臟血流淤滯﹐靜脈血流不足，心輸出量減少，動(dòng)脈壓下降。這種血管作用的本質(zhì)還不清楚，枯否氏細胞腫脹，肝細胞微絨毛的腫脹及血小板凝聚，纖維蛋白沉積等都被認為是可能的因素。而有人也認為是內毒素本身對肝臟血管的直接作用，但在人類(lèi)或其他靈長(cháng)類(lèi)并不發(fā)生肝淤血，而有周?chē)茏枇档?/span>，其原因或許是由于內毒素促使組織胺、緩激肽類(lèi)血管活性物質(zhì)釋放及激活補體系統的結果。這種周?chē)枇Φ慕档蛣t可致周?chē)饔贉?，低血壓和組織灌注不足。
 
四、對代謝的影響
內毒素雖可以抑制糖原異生作用，引起實(shí)驗動(dòng)物的低血糖，糖原貯存減少，據認為，這種糖原消耗可能與腎上-腺素的釋放有關(guān)。內毒素除上述直接毒性作用，還可以通過(guò)單核巨噬細胞使之表達、分泌各種細胞因子和炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1α和白細胞介素-1β和血小板激活因子（PAF）及氧自由基，后者作用于肝臟和其他組織器官的生物膜，導致肝損傷和多器官功能衰竭局部微循環(huán)障礙。腫瘤壞死因子可激活磷脂酶A，誘導血小板活化因子，白三烯（LTS）、白細胞介素-1、白細胞介素-6等多種細胞因子，參與肝臟的炎性反應和組織損傷。腫瘤壞死因子可誘導細胞內自由基產(chǎn)生，導致細胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化和殺菌細胞效應，可直接活化中性粒細胞和枯否氏細胞，增強其吞噬活性。腫瘤壞死因子還可引起肝竇內皮細胞的損傷，誘發(fā)彌漫性血管內凝血及細胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)肝損害發(fā)生和發(fā)展。