什么決定了LPS的內毒性？

LPS物理和化學(xué)結構的被闡明是內毒素研究史-上的又一重大突破。內毒素制劑的分子量約為1萬(wàn)~100萬(wàn)。LPS的三個(gè)結構部分中，何者與LPS的內毒性有關(guān)？1950年，Tal和Goebel曾提出LPS內存在決定分子毒性的結構，并將其結構命名為T因子（factor T）。1954年，Westphal和Luderitz在分離，純化脂質(zhì)A的基礎上提出，脂質(zhì)A成分就是LPS的毒性要素，因為LPS的多糖部分攜帶О-抗原特異性，其結構和組成上變化很大，因此，該區域不可能具有共同的內毒性活性。

脂質(zhì)A存在于所有的LPS 中，其結構也高度穩定。當時(shí)，有關(guān)脂質(zhì)A代表內毒性要素的觀(guān)點(diǎn)未被廣泛接受，其爭論的原因有兩方面：①游離脂質(zhì)A，無(wú)論是高度分散，還是與白蛋白形成復合物，其最大的致熱原性和毒性?xún)H為LPS原液10%~20%；②經(jīng)液體醚方法獲得的高度毒性LPS制劑僅含約2%脂質(zhì)。因此，Edgar Ribi認為，脂質(zhì)不能作為LPS的毒性域（toxophore），并指出LPS可能利用一種獨-特的構象（即一種四元復合物），發(fā)揮其內毒性活性，脂質(zhì)只是在構成這種復合物中發(fā)揮重要作用。

ChandlerA. Stetson提出了另一個(gè)完-全不同的觀(guān)點(diǎn)，認為內毒素本身無(wú)毒性，因為抗原-抗體復合物能復制出內毒素的主要作用，如發(fā)熱、致死性等，S型LPS與O-抗原抗體復合物可引起Arthus反應。因此，LPS的內毒性似乎基于其抗原性質(zhì)，內毒性可能只是一種免疫現象。然而，這種觀(guān)點(diǎn)很快被否定了。Yoon Berm Kim和Dennis W. Watson采用無(wú)免疫接觸的小豬進(jìn)行實(shí)驗，發(fā)現小豬體內無(wú)可測定的抗體，但小豬對內毒素的致死效應高度敏感。他們認為，LPS帶有內源性毒性，并被稱(chēng)為初級毒性（primary toxicity）。1967年后，Kasai和Nowotny，Watson和Kim等均發(fā)現，Re突變細菌株LPS缺乏多糖，僅含有Kdo和脂質(zhì)A，但完-全具有內毒性活性。這些結果充分證實(shí)，O特異性鏈和大部分核心（為LPS的多糖成分）對于內毒活性并不重要。隨后的研究進(jìn)一步顯示，化學(xué)修飾Kdo區不影響LPS生物活性，其結果進(jìn)一步強化了脂質(zhì)A的作用。

從疾病組織提取物、細菌過(guò)濾物到明確的分子結構，對LPS的研究經(jīng)歷了近200年的歷史，在這個(gè)過(guò)程中凝集著(zhù)許多臨床學(xué)家、基礎研究者和相關(guān)專(zhuān)業(yè)科學(xué)家的辛勤勞動(dòng)和智慧。相關(guān)學(xué)科（如分子生物學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)﹑血清學(xué)﹑化學(xué)和物理學(xué)）技術(shù)方法學(xué)的發(fā)展也大大推動(dòng)了對內毒素的研究。盡管我們現已了解LPS的性質(zhì)和結構，也能：從細胞、分子和亞分子水平闡述LPS的作用，但是仍有許多問(wèn)題尚待進(jìn)一步闡明，如LPS與宿主間相互作用的分子基礎，LPS信號由細胞表面傳遞到胞核的級聯(lián)反應各個(gè)環(huán)節的分子基礎，LPS與外毒素的相互作用等。本書(shū)對LPS的基礎與臨床研究，尤其是近幾十年的研究進(jìn)行了系統總結、集成和組合，這對于深化認識LPS的致病作用和機制，從根本上解決 LPS相關(guān)疾病的防治問(wèn)題，將具有重要的意義。