內毒素致休克及MODS的作用過(guò)程

當有小劑量?jì)榷舅卮嬖跁r(shí)，TNF-α對組織細胞的損傷作用更大（圖24-1）。

內毒素的主要生物學(xué)活性部位為脂質(zhì)A，它通過(guò)肝臟分泌的脂多糖結合蛋白（LBP）與白細胞、單核-巨噬細胞上的CD14結合，形成LPS-CD14分合物。LBP可促進(jìn)LPS與CD14的結合，曾有人認為LBP有清除內毒素的作用，但后來(lái)發(fā)現，LBP缺乏小鼠能耐受致死性LPS的作用，其內毒素的清除能力不受LBP影響。CD14在內毒素信號轉導中起著(zhù)重要的作用，LPS 與CD14結合后可加速LPS快速轉位到細胞內，并導致細胞激活。有研究認為，低濃度內毒素的作用需由CD14介導，但高濃度內毒素的作用不需CD14，因此提示除CD14外還存在著(zhù)其他內毒素受體。

有資料表明，CD11/CD18及最近發(fā)現的Toll樣受體4，可能為內毒素受體，并參與內毒素的信號轉導，但具體機制尚不完-全清楚。酪氨酸激酶特別是HCK、Fgr 和 Lyn可能在LPS-CD14介導的信號轉導中起作用，但近來(lái)對hck-1- fgr-1 -lyn-1-基因敲除的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現，受內毒素刺激后的該小鼠仍能正常分泌促炎介質(zhì)及NO，因此認為該激酶在內毒素信號轉導中不起主要作用。

有人認為其他蛋白激酶在內毒素信號轉導中至關(guān)重要，包括蛋白激酶C和分裂原激活蛋白激酶MAPK。LPS誘導產(chǎn)生細胞因子的過(guò)程需要數個(gè)轉錄基因的激活，核轉錄因子（NF-κB）和核因子-白細胞介素-6（NF-IL-6）參與無(wú)數促炎細胞因子、組織因子、黏附蛋白分子及誘導型NO合成酶的基因轉錄。LPS是通過(guò)調節其抑制性亞單位（IκB）而激活NF-κB，NF-κB的激活需IκB的一系列磷酸化、泛化（ubiquitination）和分解（圖24-2）。

內毒素血癥時(shí)各組織器官可發(fā)生許多病理生理的反應。循環(huán)衰竭、白細胞誘導的組織損傷和凝血系統激活等在MODS（multipleorgandysfunct*ndrome，多器官功能障礙綜合征）的發(fā)生發(fā)展中起著(zhù)決定性的作用。內毒素血癥時(shí)所產(chǎn)生的各種表現與細胞所釋放的細胞因子有關(guān)，促炎介質(zhì)包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12，它們在促炎反應中起著(zhù)重要作用。NO是一種強力的血管擴張物質(zhì)，除可致低血壓外，還有許多作用。

另外，血小板活化因子（PAF）、前列腺素、血栓烷、白細胞三烯在內毒素血癥時(shí)也起著(zhù)重要作用。誘導型COX-2可使花生四烯酸轉為PGS、PGE、PGF PGI 及血栓烷，它在內毒素血癥中的作用也受到重視。再則，抗炎介質(zhì)如 IL-10及IL-1受體拮抗劑等在炎癥反應中也起著(zhù)調節作用。