阻斷LPS信號轉導過(guò)程簡(jiǎn)述

有關(guān)LPS作用的具體細節雖不完-全了解，但此環(huán)節已經(jīng)清楚，內毒素進(jìn)入體內后可激活體液及細胞反應，產(chǎn)生一系列嚴重后果。在體液方面，LPS可激活補體途徑，影響凝血系統、增加纖維蛋白形成，減少纖維蛋白清除，最后導致凝血功能的紊亂，發(fā)展為DIC。除體液作用外，LPS還可刺激數種細胞分泌許多活性分子。經(jīng)LPS刺激后，B細胞多克隆激活，分泌免疫球蛋白；漿細胞和嗜堿粒細胞產(chǎn)生化學(xué)趨化因子、組胺和5-羥色胺；血小板分泌生長(cháng)因子及凝-血-因-子；中性粒細胞釋放活性氧；巨噬細胞及內皮細胞產(chǎn)生和釋放細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）。

單核-巨噬細胞如何識別LPS，LPS的信號在細胞內如何轉導？目前已清楚，單核-巨噬細胞與LPS反應至少需要兩種成分參與，一種成分為LPS結合蛋白（LBP），另一成分即為細胞受體CD14。由于LPS具有雙向性，在體液中常有乳化傾向，使許多LPS單體乳化成LPS聚集體。LBP對LPS具有高度的親和性，并能解離聚集的LPS，組成LPS-LBP復合物，并轉運至細胞膜上的CD14分子。CD14是一種糖蛋白，經(jīng)由GPI錨定在髓樣細胞膜上。由于GPI尾部不跨越整個(gè)細胞膜上與信號傳導器相連，因此肯定有其他受體參與信號的傳導。

最近Janeway等發(fā)現，Toll樣受體家族至少由10個(gè)Toll樣受體組成，其中Toll樣受體4（TLR4）可激活NF-iB和誘導其他細胞因子的表達。而后，Yang等發(fā)現了該家族的另一種蛋白，它在所有淋巴樣細胞中表達，并能在膜外與LPS結合，在細胞內區域傳導LPS反應，可能為另一個(gè)Toll樣受體。但TLR4似乎是CD14的共同受體，它直接受LPS介導，使細胞因子釋放。

盡管LPS受體拮抗劑對內毒素的治療有一定療效，但問(wèn)題是其必須在內毒素與受體結合前應用，否則療效將會(huì )受到影響。另一措施是阻斷LPS信號轉導，數條信號轉導途徑涉及多種蛋白激酶，如PKC、PTK、MAP激酶及脯-氨-酸介導蛋白激酶等，這些轉導信號呈瀑布樣過(guò)程促使大量的促炎細胞因子（IL-13、IL-6、TNF-α）和其他介質(zhì)（NO）釋放，這些細胞因子及介質(zhì)又可進(jìn)一步作用于靶細胞，激活靶細胞內的許多酶并造成繼發(fā)性的瀑布過(guò)程，如激活磷脂酶（PLA2）、磷脂酰膽-堿、CPC、PLC、PLD、磷脂水解酶，促進(jìn)脂質(zhì)介質(zhì)的釋放。后者進(jìn)一步激活許多蛋白酶并經(jīng)二己酰甘油鞘磷脂酶﹑?；拾贝技?/span>NF-κB等途徑產(chǎn)生細胞毒作用。抑制這些轉導過(guò)程，可能對治療內毒素的細胞毒性作用有效。