PMN彈性硬蛋白酶抑制劑的作用

既然多形核白細胞（PMN）彈性硬蛋白酶在休克相關(guān)的器官和止血功能衰竭中起重要作用，因此，許多研究者認為彈性硬蛋白酶抑制劑可作為針對急性炎癥時(shí)蛋白水解誘導的發(fā)病機制的有效治療手段。

1、FR134043

Fujie等研究了彈性硬蛋白酶抑制劑FR134043對PMN彈性硬蛋白酶的釋放及其在急性炎癥過(guò)程中的組織損傷的作用。PMN彈性硬蛋白酶降解細胞外基質(zhì)成分并與炎癥狀態(tài)下的組織損傷有關(guān)。FR134043能明顯抑制彈性硬蛋白酶的活性。氣管內給予FR134043能抑制內毒素誘導的酶，但僅能抑制52%的酶。

2、ONO-5046

Haga等研究發(fā)現，PMN彈性硬蛋白酶抑制劑ONO-5046.Na能減少內毒素刺激下人類(lèi)單核細胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)。他們研究了體外無(wú)PMN的系統中ONO-5046.Na對前炎癥介質(zhì)的作用。實(shí)驗中前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的測定是通過(guò)測量培養上清液中細胞因子的水平進(jìn)行的。研究發(fā)現，ONO-5046.Na 在10-9至10-7mol/L水平之間能顯著(zhù)抑制IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，10-9至10-4mol/L水平之間的ONO-5046.Na能顯著(zhù)抑制TNF-α的產(chǎn)生。這些結果提示，臨床可達到濃度的ONO-5046.Na能抑制單核細胞產(chǎn)生細胞因子，此藥物可作為炎癥組織破壞時(shí)PMN和單核細胞的雙重抑制劑。

Kudoh等發(fā)現，ONO-5046能減弱內毒素血癥時(shí)肝臟線(xiàn)粒體的功能障礙。ONO-5046與肝臟線(xiàn)粒體氧化磷酸化的作用有劑量相關(guān)性。用30mg/（kg·h）劑量的ONO-5046能使內毒素引起的下降的平均動(dòng)脈壓提高。他們認為，ONO-5046能減輕內毒素引起的肝臟線(xiàn)粒體功能障礙可能與增加肝臟血流有關(guān)。

3、彈性硬蛋白酶抑制劑作為敗血癥及MOF的治療手段

Yamano等研究了PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑對蛙皮縮膽囊肽（cerulein）和內毒素引起的鼠的MOF的保護作用。他們在蛙皮縮膽囊肽誘導的胰腺炎鼠的腹腔內注射30mg/kg的內毒素，制造MOF模型，發(fā)現：有或無(wú)胰腺炎的鼠內毒素的量和死亡率之間呈正相關(guān);無(wú)胰腺炎鼠的內毒素致死劑量是30mg/kg。PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑能降低MOF鼠的死亡率，提示PAF和彈性硬蛋白酶在MOF的發(fā)生中起重要作用。實(shí)驗鼠的研究結果與MOF患者一致，因此，PAF受體拮抗劑和PMN彈性蛋白酶抑制劑可能可作為一種治療手段應用于臨床。

4、在實(shí)驗性敗血癥/內毒素休克中抑制PMN彈性硬蛋白酶

對于幼豬大腸桿菌感染敗血癥的初步研究發(fā)現，預防性地給予相對特異性的重組彈性硬蛋白酶抑制劑eglin c可導致AT-Ⅲ和其他血漿蛋白質(zhì)消耗的顯著(zhù)減少，同時(shí)肺組織間隙水腫明顯減輕。Siebeck等進(jìn)一步研究發(fā)現，eglin c尚能減輕大腸桿菌感染敗血癥豬的低血壓和高毛細血管通透性。在此研究中發(fā)現，給入eglin c后，彈性硬蛋白酶-PMN細胞蛋白酶抑制劑（LNP1）復合物在血漿中的水平明顯降低，提示外源性的彈性硬蛋白酶抑制劑與粒細胞來(lái)源的血漿蛋白酶拮抗劑（LNP1）之間的快速競爭機制。eglin c引起的快速競爭機制比內源性的抑制劑能更有效地抑制釋放的彈性硬蛋白酶的蛋白水解活性。

另外，Siebeck和Hoffmann等研究發(fā)現，除了eglin c，凝血酶特異性抑制劑水蛭素（另一種重組的抑制劑）也能顯著(zhù)增加內毒素休克的生存率。預防性地給予水蛭素能減少內毒素休克動(dòng)物的纖維蛋白原的消耗、纖維蛋白單體的產(chǎn)生，肺血管收縮的發(fā)生以及PMN成分的釋放。其炎癥過(guò)程可能主要是通過(guò)釋放巨噬細胞蛋白酶和反應性的氧代謝產(chǎn)物而維持的。