血管活性腸肽在內毒素的毒性條件下的免疫調節作用

像大多數胃腸肽一樣，血管活性腸肽是一種有效的內臟血管舒張劑，能導致低血壓。腸道在缺血或輸注內毒素后釋放出VIP，但在失血性休克或心源性休克時(shí)不釋放，因而，VIP可能是出現在高動(dòng)力學(xué)膿毒血癥休克時(shí)的一個(gè)介質(zhì)，但它的釋放可能只代表腸道對低灌注的繼發(fā)反應。給狗輸注活的大腸桿菌后第一個(gè)24h內，腸道釋放VIP，并伴有心指數增加和全身血管阻力減低；然而，維持這種高動(dòng)力學(xué)膿毒血癥狀態(tài)2~4d，則VIP含量正常。這一結果提示，VIP是一種高動(dòng)力學(xué)膿毒血癥狀態(tài)的早期介質(zhì)，而后則由其他介質(zhì)介導。膿毒血癥患者VIP含量是非膿毒血癥患者的9倍，亦支持VIP在膿毒血癥早期的作用。

VIP是由免疫細胞合成的神經(jīng)肽，能調節幾種免疫特征，包括炎癥反應中的細胞功能，如巨噬細胞和單核細胞的功能。TNF-α是革蘭陰性桿菌感染引起的休克和多器官損傷的重要介質(zhì)。Delgado等研究發(fā)現，內毒素能刺激外周血巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，內毒素和前炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β和IL-6可引起血漿和外周體液中VIP釋放增多，VIP和PACAP38（一種結構相關(guān)神經(jīng)肽垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽）都能在轉錄水平迅速且特異地抑制內毒素激活的TNF-α的產(chǎn)生。這些結果表明，在高劑量?jì)榷舅氐亩拘詶l件下，VIP和PACAP38作為保護介質(zhì)能調節TNF-α的過(guò)量釋放并減輕炎癥或休克，因此VIP在體內具有免疫調節作用，并能減輕有害的病理現象。Martinez等研究VIP和PACAP38對內毒素刺激鼠巨噬細胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)IL-6的作用時(shí)發(fā)現：兩種神經(jīng)肽均對腹膜巨噬細胞產(chǎn)生的IL-6有雙相作用，在內毒素劑量100ng/L至10mg/L范圍內，VIP和PACAP38均能抑制IL-6從巨噬細胞釋放，且二者劑量-反應曲線(xiàn)相似；但在未激活的巨噬細胞和用非常低濃度（1～10ng/L）的內毒素刺激下，兩種神經(jīng)肽均能增加IL-6的分泌。VIP和PACAP38在轉錄水平上調節IL-6的產(chǎn)生，PACAP-R亞型能特異性抑制內毒素激活的IL-6 的產(chǎn)生。

這些結果提示：在無(wú)刺激或低劑量?jì)榷舅卮碳は拢?/span>VIP和PACAP38在免疫系統內環(huán)境穩定方面起作用；在高劑量?jì)榷舅氐亩拘詶l件下，VIP和PACAP38作為保護介質(zhì)能減少IL-6的過(guò)度分泌，以減輕炎癥或休克的程度。Delgado等還發(fā)現，VIP和PACAP38以劑量依賴(lài)方式抑制IL-12；1型VIP受體（VPAC 1）和較低程度的2型VIP受體（VPAC 2）通過(guò)cAMP/PKA通道抑制IL-12。Hannibal等研究發(fā)現，在切斷迷走神經(jīng)的動(dòng)物中給予內毒素后，PACAP38基因不表達，提示內毒素激活免疫系統后PACAP38 mRNA水平的增加是通過(guò)迷走神經(jīng)介導的。

Bozza等研究發(fā)現，白嶺蟲(chóng)的唾液中含有PACAP-Ⅰ型受體拮抗劑maxadilan，能引起血管擴張并調節巨噬細胞分泌前炎癥介質(zhì)。maxadilan能使血漿TNF-α水平降低10倍，使IL-6和IL-10水平增加3倍，1~10μg的maxadilan能保護BALB/C鼠抵抗致死劑量的內毒素。Delgado等認為，VIP和PACAP38的作用相當于巨噬細胞去活性因子，它們能抑制內毒素刺激下巨噬細胞來(lái)源的TNF-α、IL-6，NO和IL-12的產(chǎn)生，并能增加IL-10的釋放。VIP和PACAP38還能通過(guò)誘導CD14快速脫落而抑制CD14的表達，后者是膜限制內毒素受體。VIP和PACAP38能降低內毒素引起的病死率并預防感染性休克相關(guān)的組織病理改變。它們在淋巴器官中的存在及其對細胞因子產(chǎn)生的特殊影響提示其在體內免疫調節中的病理基礎。