內毒素激活左旋精氨酸途徑的早期證據

早期的研究通過(guò)將15NH3摻入硝酸鹽，測定尿中硝酸鹽及亞硝酸鹽的排泄量來(lái)獲得間接證據。研究確實(shí)發(fā)現，內毒素血癥患者以及給予內毒素的動(dòng)物的尿中硝酸鹽排量增加。為使左旋精氨酸-一氧化氮途徑參與該過(guò)程的結論成立，則須證實(shí)以下假設：①在患者身體中，硝酸鹽不是來(lái)源于侵入的細菌。②所測定的產(chǎn)物僅來(lái)自于一氧化氮，而且可精確反映其產(chǎn)量。已有實(shí)驗證據表明，精氨酸水平在內毒素血癥患者確實(shí)有所下降，特別是那些最終死亡的患者。然而一些更為直接的證據顯示，一氧化氮的產(chǎn)量依賴(lài)于其底物的供量，而且由于精氨酸在免疫反應中擔當非特異性的免疫調節劑，因此有理由認為在內毒素血癥患者中，它的含量的下降可能僅為免疫反應的結果。

1989 年，Vane等發(fā)現了細菌脂多糖（LPS）刺激一氧化氮產(chǎn)生的第一個(gè)直接證據。實(shí)驗將小牛的主動(dòng)脈內皮細胞與脂多糖孵育，并加入吲哚美辛以抑制前列腺素合成，此時(shí)釋放出一種能夠抑制血小板聚集的物質(zhì)，且超氧化物歧化酶SOD和左旋精氨酸能夠加強其作用，但右旋精氨酸不能增強其作用；而L-NMMA和氧合血紅蛋白卻能夠抑制該反應。這些實(shí)驗表明，脂多糖可誘導培養內皮細胞中一氧化氮的生成增加。在此基礎上，得出內皮細胞釋出一氧化氮參與早期休克的結論。

第二項直接證據曾于1989年倫敦生理學(xué)協(xié)會(huì )上作交流，該報道揭示，離體大鼠血管經(jīng)內毒素預處理后，腎上腺素對它的縮血管效應明顯降低，然而，L-NMMA可使其縮血管效應恢復，因此血管反應性的失調與左旋精氨酸-一氧化氮途徑有關(guān)。由于該實(shí)驗采用剝除了內皮細胞的血管，所以這種反應并不依賴(lài)于血管內皮細胞。

上述的兩項證據表明，脂多糖能夠刺激血管內皮細胞及血管壁的其他組成細胞產(chǎn)生一氧化氮或一氧化氮樣物質(zhì)，從而證實(shí)了內毒素誘導的血管低反應性的根本原因在于左旋精氨酸-一氧化氮途徑的激活。